Perché ‘viene’ il
diabete? Sulle cause del diabete tipo 2 sappiamo molto. I meccanismi che portano alla distruzione delle beta-cellule nel diabete tipo 1 invece sono assai complessi ed ancora non completamente identificati. Francesco Dotta Direttore Unità Operativa di Diabetologia, presso il Policlinico ’Le Scotte‘ e Professore Associato di Endocrinologia dell’Università di Siena fa parte di quella ‘scuola romana’ di ricercatori che ha dato contributi di livello mondiale in questo campo e recentemente il ‘suo’ gruppo di ricerca, in collaborazione con l’Università di Pisa ed il Centro di ricerca della Novartis Vaccines di Siena, ha identificato un ulteriore meccanismo.
Dal 1998, in collaborazione con il Prof. Marchetti dell'Università di Pisa ed il prof. Roep dell'Università di Leiden (Olanda), ha rivolto i propri studi all’analisi dei fenomeni infiammatori e del danno immuno-mediato nelle isole pancreatiche, con particolare riferimento ai meccanismi di morte beta-cellulare. Questa serie di studi, sviluppati soprattutto nei Laboratori dell’Università di Siena dove, dal 2003, si è trasferito e coordina un gruppo di ricerca, ha condotto alla scoperta di un virus del ceppo Coxsackie B4 nelle
cellule beta di una sottopopolazione di soggetti con diabete tipo 1, infezione accompagnata da un’infiltrazione delle isole da parte di cellule Natural Killer.
Perché è così difficile scoprire le cause del diabete tipo 1?
Perché il diabete tipo 1 (
DM1) è la conseguenza dell’interazione tra vari fattori: una predisposizione genetica (legata soprattutto a geni del sistema maggiore di istocompatibilità HLA), fenomeni autoimmunitari (autoanticorpi, linfociti T autoreattivi) e fattori ambientali.
Sappiamo qualcosa sulla predisposizione genetica?
Sì, oltre ai geni del sistema HLA, gli studi recenti hanno identificato una serie di geni predisponenti (CTLA4, PTPN22), la maggior parte dei quali coinvolti nella regolazione di varie funzioni del sistema immunitario. Le ricerche sono ora indirizzate alla comprensione di come i geni predisponenti agiscono, soprattutto analizzando la loro interazione con fattori ambientali e con le componenti del sistema immunitario.
E sui fattori ambientali?
Sicuramente c’è qualcosa che slatentizza’ una predisposizione. Sono stati proposti numerosi fattori ambientali potenzialmente coinvolti nel diabete tipo 1; tra i più accreditati si segnalano alcune infezioni virali (es.: enterovirus) oppure elementi della dieta (es.: proteine del latte bovino introdotte precocemente nell’alimentazione del bambino), senza però evidenze conclusive al riguardo.
Il suo gruppo di ricerca ha fatto recentemente un passo avanti…
Il nostro gruppo di ricerca ha identificato la presenza di un virus Coxsackie B4 nelle cellule beta di un sottogruppo di donatori d’organo affetti da diabete tipo 1. Le isole pancreatiche di quel sottogruppo di soggetti con infezione virale beta-cellulare, presentavano segni d’infiammazione (insulite) caratterizzata dalla presenza di cellule ‘natural killer’ (NK), ma senza la tipica infiltrazione da parte dei linfociti T autoreattivi. Quando poi con lo stesso virus abbiamo provato ad infettare cellule beta-pancreatiche sane, queste sono diventate a loro volta difettose nella secrezione dell’ormone e presentavano segni di sofferenza cellulare, ma non venivano distrutte; a conferma che, da un lato, l’infezione virale era in grado di interferire con il normale funzionamento delle cellule beta (e quindi con la secrezione d’
insulina).
Questo Coxsackie B4 è un virus raro e potente?
No, è piuttosto comune, fa parte di una famiglia di virus in se non molto pericolosa. Ripeto non è il virus a creare il diabete forse contribuisce in soggetti geneticamente predisposti a rendere più dannosa quella risposta sbagliata del sistema immunitario che porta alla distruzione della beta-cellula.
Insomma è il virus Coxsackie B4 che fa venire il diabete?
Non certo da solo. L’ infezione non può, da sola, causare di malattia in assenza di altri fattori (es.: fenomeni autoimmuni). L’identificazione di questo e potenzialmente di altri virus, potrebbe condurre a nuove strategie (es. vaccini specifici) di protezione della beta cellula. Sempre nel campo dei fattori ambientali, sono in corso numerosi studi mirati ad analizzare come alcune sostanze assunte con la dieta (es. glutine) o anche probiotici possano interagire con componenti del sistema immunitario intestinale e da qui regolare la risposta immune nei confronti di componenti beta-cellulari.
Parliamo ora del sistema immunitario. Il diabete tipo 1 è – questo lo sappiamo da tempo – la conseguenza di un attacco del corpo contro se stesso, una specie di ‘rigetto’. Non è vero?
È anche questo. Il sistema immunitario partecipa alla patogenesi del DM1 attraverso tutte le sue componenti. Autoanticorpi diretti contro antigeni della cellula beta sono presenti in oltre l'80% dei pazienti con DM1 alla diagnosi. Questi sono diretti essenzialmente contro 3 autoantigeni: l'insulina, la GAD, la tirosina fosfatasi IA-2.
Questi autoanticorpi si formano solo pochi giorni prima dell’esordio del diabete tipo 1?
No, studi pluriennali effettuati in tutto il mondo su soggetti a rischio di diabete (soprattutto parenti di 1° grado di soggetti con diabete tipo 1) hanno premesso di chiarire un fatto molto importante, ossia che questi autoanticorpi precedono di mesi o di anni l'esordio clinico della malattia, andando quindi ad identificare una popolazione di soggetti, ancora non diabetici, ad aumentato rischio di malattia. È stato calcolato che nei parenti di 1° grado di soggetti con DM1, il rischio di sviluppare il diabete sia del 25% se è presente un solo autoanticorpo, e dell’80-90% se sono presenti tutti e tre.
Quindi la ‘colpa’ è degli auto anticorpi.
Non degli autoanticorpi prodotti dai linfociti B, i quali non causano nessun danno alla cellula beta. Sono come delle ’spie‘ che ci suggeriscono che qualcosa non va tra il nostro sistema immunitario e le cellule beta. Più numerosi sono e più è ’dannosa‘ la reazione immunitaria, pur non essendoci una soglia precisa. Le cellule beta sono distrutte dai linfociti T. In questo campo sono state identificate una serie di molecole riconosciute dai linfociti T (insulina, IGRP, GAD, IA-2) alcune delle quali già bersaglio degli autoanticorpi.
Possiamo intervenire in questo conflitto a fuoco?
Forse: una recente scoperta molto importante nella patogenesi del DM1 e l’identificazione nel sistema immunitario di alcune sottopopolazioni di linfociti T definiti cellule regolatorie, in grado di modulare l’attività di altre componenti del sistema immunitario e, ad esempio, di bloccare l’attività di linfociti potenzialmente dannosi nei confronti delle cellule bersaglio. Nei modelli animali di DM1, numerosi studi hanno dimostrato come sia possibile prevenire o ritardare la malattia espandendo il numero di queste cellule ‘regolatorie’. Sempre in campo immunologico, vanno anche citate le ricerche sul sistema immunitario innato (cellule NK, macrofagi, cellule dendritiche), ossia quella componente che rappresenta la prima linea di difesa del nostro organismo nei confronti di infezioni. Anche in questo caso, attraverso la modulazione di queste cellule è stato possibile prevenire il DM1 in modelli animali.
Stiamo parlando di prevenzione più che di cura, ma ci sono filoni promettenti della ricerca che lei pensa potrebbero contribuire a curare il diabete?
Non so se il confine fra prevenzione e cura sia così chiaro come sembra. Il processo che porta alla distruzione totale delle beta-cellule è lungo inizia molto prima dell’‘esordio’ e può essere ancora in corso quando il diabete tipo 1 viene diagnosticato. Conoscere meglio il meccanismo potrebbe aiutarci quindi a intervenire anche su un diabete tipo 1 già conclamato. In ogni caso prospettive di cura possono nascere anche da un altro fronte: la beta cellula non è uno spettatore passivo della propria distruzione, un numero crescente di studi ha dimostrato come la cellula beta partecipi attivamente sia alla propria distruzione (una sorta di suicidio cellulare) che alla propria difesa producendo una serie di sostanze (es.: chemochine, citochine, molecole di adesione) che vanno ad interagire con le cellule del sistema immunitario. La conoscenza di questi meccanismi potrebbe condurre ad efficaci strategie di protezione della beta cellula stessa dal danno immuno-mediato.
tratto dal sito www.dm1.it
